LA GREFFE RÉNALE À PARTIR D’UN DONNEUR VIVANT APPARENTÉ : RÉSULTATS D’UN CENTRE

LIVING DONOR KIDNEY GRAFT : RESULTS OF A CENTER

  

Résumé : Il s’agit d’étude rétrospective mono centrique portant sur 230 patients qui ont bénéficié d’une première transplantation rénale (TR) dont 10 préemptives à partir d’un donneur vivant apparenté (DVA) au CHU Mustapha sur une période de 10 ans (2009 à 2019).
Ce travail a pour objectif principal l’évaluation de la survie des greffons et celle des patients des 230 transplantés et d’étudier les paramètres pouvant les influencer.
La caractérisation des différents phénotypes de rejet afin d’identifier la façon dont chacun est associé aux anticorps (Acs) anti-HLA (Human Leucocyte Antigen) constitue le deuxième objectif de cette étude.

Patients et Méthodes : 133 (57.8 %) des patients sont de sexe masculin et 97 (42.2%) de sexe féminin avec un ratio de 3H/2F. L’âge moyen est de 32.6 ± 10.9 ans avec des extrêmes allant de [9-69] ans. La tranche d’âge la plus représentée se situe entre 20 et 40 ans (156 soit 67.8%). 119 (52%) des patients ont reçu des transfusion(s), 17 (7%) femmes ont eu des grossesse(s) et 18 (8%) femmes ont eu en moyenne 3 grossesses et 3 transfusions. Le protocole d’immunosuppression (IS) comporte de la Prednisolone, du Mycophénolate mofétil (MMF : Celcept®) associé à un anti-calcineurine : (Tacrolimus : Prograf®) ou à la (Ciclosporine®).

Le diagnostic du rejet aigu cellulaire T (TCMR : T cells mediated rejection) est clinique, biologique, radiologique et basé sur une réponse favorable au traitement anti-rejet sans confirmation histologique dans la majorité des cas. Le diagnostic du rejet humoral (ABMR : Antibody mediated rejection) est basé sur la présence de DSA (Donnor Specific Antibodies) avec plus ou moins une confirmation histologique.
Le génotypage HLA des donneurs et receveurs ont été réalisés par la technique de PCR-SSP (Firme OLERUP®) et la recherche et l’identification des Acs anti HLA de classe I et II par technologie Luminex® (Firme IMMUCOR®). Les facteurs de risque de survie du greffon et du patient ont été analysés par la méthode de survie de Kaplan Meier.

Résultats : Sur 229 TR analysables, on observe 15 pertes de greffon avec retour en dialyse (7 avec rejets et 8 pour d’autres causes) et 21 décès dont 13 avec un greffon fonctionnel. Au moment de l’étude, 193 patients ont une fonction rénale stable.
La survie globale du patient à 1, 5, 10 ans est respectivement de 98,7%, 93,3% et 87,1%. Quant à la survie globale du greffon sur la même période, elle est respectivement de 97.4%, 86.6% et 81.5%.
La survie globale du greffon est influencée significativement par la présence de nDSA. Elle est un an de (83% versus 99%), à 5 ans (50% versus 86%), à 10 ans (50% versus 80%) (P=0,03). Elle est influencée aussi par le rejet à 1 an (91% versus 97.9%), à 5 ans (27.3% versus 89.3%) et à 10 ans (9% versus 84.8 %) (P=2.5*10-12).

La compatibilité HLA entre les greffes HLA géno-identiques et HLA haplo-identiques ainsi que les autres facteurs étudiés n’ont d’influence significative ni sur la survie
globale du greffon ni sur celle du patient.
Conclusion et perspective : Si en terme de qualité des greffons, nos résultats rejoignent ceux de la littérature, mais sur le plan quantitatif, les résultats de la TR à l’échelle locale et nationale (environ 250 greffés/an) demeurent insuffisants sachant que l’incidence de l’insuffisance rénale au stade terminal (IRCT) est estimée à 3000 nouveaux cas par an.
Il est donc impératif d’augmenter la source des donneurs en développant la TR par DV, et d’introduire en parallèle un programme de TR à partir du donneur en état de mort encéphalique (DEME). Les pays ayant des taux de TR les plus importants sont ceux qui ont développé conjointement tous les types de prélèvements.
Mots clés : DSA (Donor specific antibody), allo-immunisation anti-HLA, Acs anti-HLA, rejet, survie des patients et du greffon.
Abstract : The aim of this work is to assess grafts and patients survival, and to study the parameters that might influence it. On the other hand, to characterize different rejection phenotypes in order to identify the way in which each one is associated with anti-HLA (Human Leucocyte Antigen) antibodies
(Abs).

Patients and methods : This is a monocentric retrospective study involving 230 patients who underwent a first kidney transplantation (KT) including 10 preemptive ones from a living related donor (LD) at Mustapha University Hospital over a 10-year period (2009 to 2019). 133 (57.8%) patients are male and 97 (42.2%) female with a ratio of 3H / 2F. The average age is 32.6 ± 10.9 years (9-69 years). The most represented age group is 20-40 years (67.8%). 119 (52%) patients received transfusion (s), 17 (7%) women had pregnancy (s) and 18 (8%) women had an average of 3 pregnancies and 3 transfusions. Immunosuppression protocol includes Prednisolone, Mycophenolate mofetil (MMF : Celcept®) combined with an anti-calcineurin : Tacrolimus (Prograf®) or (Ciclosporine). The diagnosis of acute cellular rejection is clinical, biological, radiological and based on a favorable response to anti-rejection treatment without histological confirmation in most of the cases. The diagnosis of humoral rejection is based on the presence of DSA (Donnor Specific Antibodies) with or without histological confirmation. HLA genotyping of donors and recipients was carried out by the PCR-SSP technic (Firm OLERUP®) and HLA Abs screening and identification by Luminex® technology (Firm IMMUCOR®). The risk factors for graft and patient survival were analyzed using the Kaplan Meier survival method

Results : 131 (57%) kidney grafts are from an haploidentical HLA donor, 23 (10%) from a genoidentical HLA donor, 18 (7.8%) from an HLA different donor and 58 (25.2%) from a donor with HLA mismatch (0-6). 205 (89%) patients are ABO identical and 25 (11%) are ABO compatible. 9 patients developed de novo HLA Abs, 6 of which were nDSA with 3 against DQ specificities. 1 patient who died immediately after surgery is excluded from the analysis. Out of the 229 remaining analyzable KT, there were 15 graft losses with return to dialysis (7 rejections and 8 other causes) and 21 deaths including 13 with a functional graft. At the time of this study, 193 patients had a functional transplant. The overall patient survival at 1, 5, 10 years is estimated at 98.7%, 93.3% and 87.1%, respectively. The overall survival of the graft over the same period is respectively 97.4%, 86.6% and 81.5%. The overall graft survival is significantly influenced by the presence of nDSA at one year (83% versus 99%), at 5 years (50% versus 86%), and at 10 years (50% versus 80%) (P = 0.03) and by rejection at 1 year (91% versus 97.9%), at 5 years (27.3% versus 89.3%) and at 10 years (9% versus 84.8%) (P = 2.5*10-12).
The HLA compatibility between genoidentical HLA and HLA haploidentical transplants as well as the other factors studied did not have a significant influence on the overall graft survival.

Conclusion and perspective : Our results are in line with those of the literature in terms of patients and graft survival quality, nevertheless, on the quantitative level, at the local and the national level (around 250 transplant recipients /year) they remain insufficient knowing that the incidence of endstage renal failure is estimated at 3,000 new cases per year. It is therefore capital to increase sources of donors by developing the LD KT and to introduce at the same time a KT program from the deceased
donor after brain death. The highest rates of KT are reported in countries who have developed in parallel transplantation from all types of donors.
Keywords : HLA (Human leucocyte antigen), DSA (Donor specific antibody), anti-HLA Antibodies, rejection, patient and graft survival.

 
  • INTRODUCTION

La greffe rénale constitue un traitement de choix en cas d’insuffisance rénale au stade terminal (IRCT). Elle permet une amélioration de survie et de la qualité de vie des patients par rapport à la prise en charge par dialyse(1). Elle peut faire appel à un donneur vivant apparenté (DVA), ou non-apparenté (DV) au receveur, et à un donneur
décédé en état de mort encéphalique (DEME) ou après arrêt cardiaque.
En Algérie, depuis le 14 juin 1986, date de la première greffe rénale à partir du DVA au CHU Mustapha à ce jour, ce type de donneur constitue l’essentiel de cette activité (5 greffes à partir d’un donneur décédé). La loi 85-05 du 16 février 1985 et les différents textes réglementaires d’application stipulent que le prélèvement est gratuit et librement consenti et que le donneur devrait avoir la qualité de père, de mère, de frère, de sœur, de fils, de fille. Le cercle des donneurs a été élargi dans la nouvelle loi sanitaire du 29 juillet 2018 (Art. 360) aux grand-mères, grands-pères, oncles, tantes, cousines ou cousins germains, neveux, nièces, conjoints, conjoints du père et conjoints de la mère du receveur. En cas d’incompatibilité immunologique entre le donneur et le receveur apparentés, le recours au don croisé d’organes consistant à former deux paires «donneur-receveur» compatibles, peut être proposé aux donneurs et aux receveurs potentiels.

Le don croisé est anonyme. Quant au développement d’un programme de greffe de rein à partir d’un DEME, il tarde à voir le jour car les préalables et les prérequis nécessaires à son introduction efficace ne sont pas encore réunis(2).

Malgré les progrès considérables réalisés dans les différents domaines, la greffe rénale allogénique, situation habituelle en clinique, se heurte au rejet d’allogreffe(3) qui constitue un obstacle majeur à cette thérapeutique. Elle peut aboutir sans un traitement immunosuppresseur à la perte du greffon(4).
Le rejet est défini comme étant une lésion tissulaire du greffon secondaire à une réponse allo-immune cellulaire et/ou humorale du receveur dirigée principalement contre les antigènes HLA ou antigènes majeurs de transplantation de classe I et II exprimées à la surface des cellules du greffon et différents de celles exprimés par le receveur(5).
Ces antigènes sont des glycoprotéines codées par une série de gènes très polymorphes situés sur le bras court du chromosome 6 définissant le complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) chez l’Homme. Interviennent également dans le rejet, les anti gènes érythrocytaires ABO(6), les antigènes des systèmes mineurs d’histocompatibilité(7) et ceux exprimés sur les cellules endothéliales du greffon(8).
Les complications post-greffe rénale sont dominées par des complications chirurgicales, immunologiques et celles liées à une immunosuppression(9).
Les complications immunologiques sont caractérisées par les rejets qui incluent les rejets cliniques se traduisant par une élévation de la créatininémie et les rejets infra-cliniques, asymptomatiques, découverts lors d’une biopsie de dépistage systématique.
Le diagnostic du rejet est suspecté cliniquement et biologiquement, puis confirmé par une biopsie du greffon et les lésions observées font l’objet de classifications internationales (classification de Banff pour le rein)(10).

La classification de BANFF 2017 reconnait deux catégories de rejet : Le TCMR et l’ABMR (11). Chacun de ces types de rejet est subdivisé en deux entités (tableau 1). Notons que le rejet hyper aigu, rare de nos jours, ne fait plus partie de cette classification.
La nécessité de maintenir pendant toute la durée de vie du greffon un traitement immunosuppresseur induit la survenue de problèmes cliniques liés au déficit immunitaire chronique avec pour conséquence dominante une augmentation de l’incidence des infections et des cancers(9). Une surveillance médicale rigoureuse du receveur est donc nécessaire pour l’établissement d’un diagnostic précoce et précis des diverses complications. Ces dernières pouvant contrarier l’évolution de la greffe à court, moyen et long terme ainsi que le traitement instauré(12).

Une prise en charge adaptée du patient greffé et l’étude des différents facteurs immunologiques potentiels de rejet (compatibilité HLA, Acs antiHLA, traitement immunosuppresseur…) vont par voie de conséquence concourir à l’amélioration de la survie du greffon et à celle du patient(13).

  • ANALYSE STATISTIQUE

Les taux de survie ont été calculés par la méthode de Kaplan Meier et sont exprimés en pourcentages avec leurs déviations standards.
Les différences statistiques entre les courbes de survie ont été calculées par le Logrank test. Le logiciel statistique utilisé est SPSS version 24.

Le seuil de significativité des valeurs P est fixé à une valeur inférieure à 0,05.

  • RÉSULTATS
    1. Étiologie de la néphropathie initiale

La néphropathie initiale est indéterminée chez 110 (47.8%) patients.
On note que la néphropathie hypertensive est présente chez 37 (16.1%) patients, suivie par l’uropathie malformative (18 patients soit 7.8%) et la néphroangiosclérose (13 patients soit 5.7%).

D’autres étiologies sont retrouvées et sont représentées dans la figure 1.

Rejet médié par les lymphocytes :
TCMR (T cell-mediated rejection)
Rejet aigu à médiation cellulaire
(TCMR aigu)
Rejet médié par les anticorps : ABMR
(antibody-mediated rejection)
Rejet médié par les anticorps actif
(ABMR actif)
Rejet chronique actif à médiation
cellulaire (TCMR chronique actif)
Rejet médié par les anticorps chronique
actif (ABMR chronique actif)

Tableau 1 : Classification des rejets selon la classification de BANFF 2017

Figure 1 : Etiologie de la néphropathie initiale chez les patients. N=230

2. Compatibilité AB O

Les groupes sanguins ABO retrouvés chez les donneurs et les receveurs sont représentés par ordre de fréquence décroissante sur la figure 2.

Figure 2 : Répartition des patients selon le groupe ABO (donneur et receveur). N=230

205 (89%) des couples D-R sont ABO identiques : 47% en O, 26.8% en A, 12.6% en B et 2.6% en AB, versus 25 (11%) patients ABO compatible. (Tableau 2).

Tableau 2 : Répartition des patients selon la compatibilité ABO entre le donneur et le receveur

3. Origine des greffons

Les greffons proviennent d’un :
   - Donneur ascendant direct (parents) pour 116 (50.4%) patients.
  - Donneur collatéral direct (fratrie) pour 86 (37.3% patients).
  - Donneur descendant direct (enfants) pour 5 (2.3%), et donneur conjoint pour 17 (7.4%) patients.
  - Donneur collatéral indirect (2 tantes maternelles, 2 oncles, un grand père et un cousin) pour 6 (2.6%) patients (figure 3).

Figure 3 : Répartition des patients selon l’origine des greffons. N=230

L’évolution du lien de parenté entre D et R selon l’année est donnée dans la figure 4. Ainsi, on note qu’à partir de 2014, le cercle des donneurs a été élargi aux ascendants collatéraux indirects et des conjoints.

Figure 4 : Répartition des patients selon l’origine des greffons par année. N=230

4. Compatibilité HLA

La figure 5 et le Tableau 3 montrent que les greffes haplo-identiques sont les plus représentées.

Figure 5 : Répartition des patients selon la compatibilité HLA. N=230.

Tableau 3 : Répartition des patients selon la compatibilité HLA. N=230.

5. Anticorps anti-HLA de novo :

Parmi les 118 patients suivis en post-greffe, 9 (7.7%) patients ont développé des Acs de novo dont 6 (5.1%) sont des DSA et 3 (2.6%) non DSA (figure 6).

Figure 6 : Anticorps de novo. N=9

Comme le montre la figure 7, les 6 nDSA ont pour cibles les antigènes de classe II de spécificité DQ2, DQ5, DR13, DR15 et DR51.

Figure 7 : Cibles HLA de classe II des nDSA. N=6

6. Evolution des 230 transplantations :

Un patient décédé en post-opératoire est exclu de l’analyse. Sur les 229 transplantations analysées, nous avons constaté 15 (6.5%) pertes de greffons avec retour en dialyse, 21 (9.2%) décès et aucun rejet hyper-aigu. A la date de l’étude, 193 (84.3%) greffons sont fonctionnels.

1. Pertes du greffon
Les 15 (6.5%) pertes du greffon sont liées dans 7 (3%) cas à un rejet, dans 5 (2.2%) cas à des problèmes chirurgicaux et dans 3 (1.3%) cas à des infections dont 2 à BK virus.
2. Décès
Sur les 21 (9.2%) décès, 10 (47.6%) sont liés à une infection (5 cas soit 50% d’origine virale, 4 soit 40% d’origine bactérienne et 1 soit 10% lié à un autre type d’infection), 3 (14.2%) à un rejet, 2 (9.5%) à un problème chirurgical, 2 (9.5%) à une complication cardiovasculaire, 1 (4.7%) à une cirrhose, 1 (4.7%) à un processus néoplasique, 1(4.7%) à une embolie pulmonaire et 1 (4.7%) à une coagulation intra vasculaire disséminée (CIVD) (figure 8).
13/21 patients dont 2 greffés avec un donneur HLA génoidentique sont décédés avec un greffon fonctionnel (GF). Ces derniers sont comptabilisés comme perte de
greffon. Au total, 36 (15.7%) pertes de greffons sont observées

Figure 8 : Causes de décès des patients (N=21)

3. Perte de greffon et rejet
On note 11 (4.7%) rejets avec 7 (3%) retours en dialyse et 3 (1.3%) pertes de greffons avec décès. Parmi ces rejets, on note 3 rejets chroniques avec décès du patient, 5 ABMR, et 3 TCMR avec retour en dialyse (rejet confirmé par étude biopsique pour 2 patients). (Tableau 4)

Tableau 4 : Causes de perte de greffon. N=229

4. Survie globale des patients

A 1, 5, 10 ans, la survie du patient est respectivement de 98,7%, 93,3% et 87,1% (Courbe 1)

Courbe 1 : Courbe de survie globale des patients. N=229

5. Survie globale du greffon

A 1, 5 et 10 ans, la survie globale du greffon est respectivement de 97.4%, 86.6% et 81.5% (Courbe 2).

Courbe 2 : Survie globale du greffon. N=229

6. Survie du greffon en fonction de différents paramètres étudiés
1. Paramètres non significatifs
A. Age, sexe et compatibilité ABO

 La survie du greffon n’est pas influencée par l’âge et le sexe du receveur, le sexe du donneur et la compatibilité ABO.

B. Compatibilité HLA

La survie du greffon est respectivement de 100%, 91.3% et 91.3% à 1, 5 et 10 ans pour les greffes HLA géno-identiques versus 98.5%, 89.5% et 83.3% pour les greffes HLA haplo-identiques. Pour les greffes HLA différent (8 MM), elle est de 88.9%, 69.2% et 69.2% (Courbe 3).
Pour les greffes avec MM (0 à 6), la survie en fonction des mismatch est de 96.6%, 82.5% et 78.1%.

Courbe 3 : Survie du greffon et identité HLA. N=229

2. Paramètres significatifs
A. Présence de DSA
La survie du greffon est significativement influencée par la présence de nDSA. Elle est respectivement de 99%, 86%, 80% à 1, 5 et 10 ans pour les patients sans nDSA et de 83%, 50%, 50% versus les patients avec nDSA (P=0.03) (Courbe 4).

Courbe 4 : Survie du greffon et nDSA (N=118)

B. Rejet
La survie du greffon est significativement meilleure pour les patients qui n’ont présenté aucun rejet. Elle est de 97.7%, 89.3% et 84.8 respectivement à 1, 5 et 10 ans alors qu’elle n’est que de 91%, 27.3%, 9% en cas de rejet (P=2.5*10-12) (Courbe 5).

Courbe 5 : Survie du greffon et rejet (N=229)

Le tableau 7 récapitule la survie du greffon en fonction des différents facteurs de risque potentiel.

* Entre parenthèses : Déviation standard * 229 patients **118 patients.

Tableau 7 : Analyse monofactorielle des facteurs de risque de survie du greffon (N=229).

  • DISCUSSION

L’âge moyen des receveurs de notre série de 230 patients est de 32,6 ans, ce qui constitue une population relativement jeune donc avec la chance de bénéficier d’un rein d’un donneur familial. Ainsi, 198 patients ont reçu un greffon d’un des parents ou d’un des membres d’une nombreuse fratrie généreuse et favorable au don dans un délai
n’excédant pas 6 mois. De plus, nos patients de par leur jeune âge ont eu un accès plus facile à la TR en comparaison aux sujets âgés de plus de 65 ans.

Ces derniers ayant plus de risque de développer des maladies métaboliques ou cardiovasculaires ne pouvaient bénéficier d’un greffon à partir d’un DVA, seule alternative en Algérie. Ces résultats sont retrouvés dans d’autres études où ce type de TR est majoritairement pratiqué(14) (15). 128 (55%) de nos donneurs sont de sexe féminin
(mères, sœurs ou épouses) en comparaison à d’autres séries où ces résultats sont très variables(16)(17). Quant à la TR entre conjoints, très pratiquée en France où elle représente 27% des cas(18), elle n’est que de 7.4% dans notre série.
Notons que le choix de ce type de donneur ne remonte qu’à la date de 2014 dans notre série et qu’il n’est autorisé dans la nouvelle loi sanitaire qu’en juillet 2018.
Si on exclut les néphropathies d’étiologies évidentes, la néphropathie initiale indéterminée représente la moitié des cas (48%) dans notre série.
Ce résultat rejoint celui de l’étude marocaine(15) mais il est bien différent de celui retrouvé en France où elle ne représente que 10%(19). Ce qui s’explique en grande partie par le fait que le diagnostic de l’IRCT se fait, le plus souvent, dans le cadre de l’urgence et l’accès à la biopsie est alors impossible du fait de la destruction du rein.
Bien que la TR en ABO incompatible soit possible de nos jours(20) (21), elle n’est pas de pratique courante. En France, ce nombre a évolué de 1% en 2010 à 13% en 2019(18). Etant donné le risque élevé de rejet hyper-aigu, l’indisponibilité de tous les traitements nécessaires au protocole de désensibilisation, et d’un manque de suivi
sérologique de qualité au cours de ce protocole, les équipes de TR préfèrent ne prendre aucun risque vis à vis des donneurs(15). Ainsi, 89% de nos patients ont été greffés en iso-groupe contre 11% en compatibilité ABO.
Les tests d’histocompatibilité en pré et en post greffe constituent une pierre angulaire en TR.
Pour diminuer le risque de rejet, l’évaluation de la compatibilité entre donneurs et receveurs passe par un typage HLA A, B, DRβ1 et DQβ1 et la recherche d’une allo-immunisation anti-HLA de classe I et II chez le receveur. Cette recherche doit se faire sur des sérums représentatifs des évènements immunisants donc informatifs(22).
Ainsi, le typage HLA des 230 couples a permis la sélection de 131 (57%) greffes haplo-identiques, 23 (10%) greffes géno-identiques, 58 (25.2%) greffes avec MM HLA (0 à 6) et 18 (7.8%) greffes avec HLA différent (8 MM).
Il est communément admis qu’hormis la TR par DVA issue de la fratrie HLA géno-identique, la compatibilité HLA ne joue pas de rôle significatif sur la survie du greffon, alors qu’elle joue un rôle majeur dans la TR par DEME(23). La nécessité d’une compatibilité HLA est compensée par les avantages qu’apporte la TR par DV entre autre
la qualité du greffon, le caractère préemptif, la planification de l’intervention avec de bons résultats et un délai d’attente pour la TR raisonnable et l’absence de lésions liées à la mort cérébrale. Avec ce type de TR, la moitié des greffons sont toujours fonctionnels à 20 ans (versus 13 ans pour un DEME). Ces résultats ont poussé toutes
les équipes à réaliser des TR à partir de DV sans tenir compte de la compatibilité HLA avec entre autres pour objectif une augmentation du nombre de TR pour faire face à la pénurie des greffons. Ainsi, la TR sans identité HLA à l’instar des autres pays (13.1% en France en 2019)(18) est pratiquée en Algérie. Elle représente 7.8% des cas dans notre série.
Néanmoins, il est important de souligner que si la compatibilité HLA a moins d’impact sur la survie du greffon, une réduction des missmatch HLA est toujours recherchée pour éviter la formation d’Acs qu’ils soient spécifiques (DSA+) ou non (DSA -) des Ags HLA du donneur (24).
Le but principal du suivi immunologique des patients en pré et en post-greffe est de détecter par des techniques sensibles en phase solide (ELISA, Luminex) les Acs anti-HLA connus pour être délétères en TR(25). En pré-greffe, nous avons noté à l’instar des autres études que le risque de développer des Acs anti-HLA après un évènement immunisant est par ordre de fréquence décroissante la grossesse puis la transfusion, seuls paramètres évalués au cours d’une de nos études(26) (27) (28).
En post-greffe, la connaissance des ABMR a été favorisée par le développement de la technologie Luminex, actuellement la plus utilisée au niveau de tous les laboratoires d’histocompatibilité. Elle a permis de montrer que l’apparition de nDSA antiHLA constituait un facteur de risque de perte de la fonction du greffon(29) et que la présence de nDSA est indispensable au diagnostic de rejet humoral chronique, (classification de Banff)(30). 9/118 (7.7%) de nos patients ont développé des Acs de novo en post greffe dont 6 nDSA de spécificité DQ2, DQ5, DR13, DR15 ou DR51.
On note que les nDSA de classe II de spécificité anti-DQ représentent 50% des nDSA. Parmi les nDSA anti-HLA-II, 70% à 90% sont des anti-DQ, selon les études(31 (32). Ce pourcentage plus faible dans notre série pourrait s’expliquer par le faible effectif de patients suivis soit 118 (51%).
Les nDSA anti-DQ sont très souvent les premiers à apparaître au cours d’une allo-immunisation(31) (33) (34) et sont fortement associés à une perte du greffon. Ils sont présents chez 50% à 66% des patients même si les mécanismes mis en jeu ne sont pas encore connus (32) (33) (35) et ce, quel que soit l’organe transplanté (36) (37) (38).
Sur le total des 11 rejets observés dans notre série, un patient a fait un ABMR avec nDSA (DQ2) confirmé par une étude biopsique. Après un traitement de désenbilisation spécifique, son greffon est toujours fonctionnel. Pour les 10 autres patients, on note :
- 3 rejets chroniques avec décès du patient,
- 3 TCMR dont le diagnostic est confirmé par une biopsie pour un seul patient. Pour les deux autres cas, le diagnostic est clinico-biologique sans confirmation biopsique.
- 4 suspicions d’ABMR avec une étude biopsique et/ou sérologique en faveur. Le diagnostic d’ABMR avec une étude histologique et la présence nDSA (DR15) n’était concluant que pour un seul patient. Contrairement à ce qui est décrit dans la littérature, le rejet cellulaire reste une des causes principales de perte de greffon à court terme malgré le traitement préventif par les IS(36) (38). Les 3 cas de TCMR avec retour en dialyse observés pourraient s’expliquait par une prise en charge souvent tardive des patients et du manque de diagnostic de certitude par biopsie.
Les infections représentent la moitié des causes de décès dans notre série : Elles sont d’origine virale dans 50% des cas et bactérienne dans 45% des cas. Les autres types d’infections représentent 10% des cas. Les réactivations de cytomégalovirus (CMV) et du virus d’Epstein Barr (EBV) chez les patients transplantés surviennent fréquemment dans le cadre du traitement antirejet. Elles doivent être dépistées régulièrement pour une prise en charge rapide(39). La réactivation de l’infection par CMV s’associe souvent à des manifestations cliniques et favorise le rejet(39). Ceci explique à la fois la perte du greffon et celle du patient dans notre série.
Les données de survie globale des patients varient selon le type de donneurs. Elle est estimée de 98,7%, 93,3%, 87,1% à 1, 5, 10 ans, respectivement chez nos patients greffés avec DVA. Ce résultat rejoint celui d’une étude Algérienne ultérieure(42). Bien que peu d’études sur la survie au-delà de 5 ans soient disponibles, nos résultats à 10 ans rejoignent ceux de nombreuses études pour la TR à partir de DV : à 10ans, elle est de 94,5% dans une étude marocaine(14), 89% selon l’ABM(18), 89% en Australie et Nouvelle-Zélande(40), elle diminue à 77 et 67% à 15 et 20 ans respectivement.
Il est important de souligner que la survie globale des patients est toujours meilleure que celle observée à partir d’un donneur issu de DEME(40) : 98-99% et 93-95% pour les DV contre 96-98% et 86-90% pour les DEME à 1et 5 ans respectivement selon les séries(40)(41).
Dans la TR à partir d’un DEME, les patients ont généralement un traitement d’induction en cas de retard de la prise de la fonction rénale, et d’incompatibilités HLA. En plus, un traitement d’entretien souvent plus lourd est instauré avec pour conséquences, des infections qui restent la principale cause de décès(43). Elles constituent un véritable frein à l’amélioration de la survie des patients après la TR. Dans notre série, 10/21 patients (47.6%) sont décédés suite à une infection. Inversement, la survie des patients est meilleure chez les patients ayant bénéficié de greffons HLA compatibles(44), qui reçoivent moins de bolus de drogues immunosuppressives du fait de la moindre fréquence des crises de rejet aigu et répondent favorablement à un protocole d’entretien moins lourd(45). La survie globale du greffon dans notre série est de 97.4%, 86.6%, 81.5% à 1, 5, 10 ans, respectivement.
Comme indiqué sur le tableau 08, nos résultats à 5 ans concordent, de façon globale, avec ceux décrits dans la littérature utilisant ce type de TR.

Tableau 8 : Survie des greffons selon les études.

Notons que la majorité des études retrouve une diminution de la survie avec le temps et une amélioration selon les années de la TR(47). A 1 an, la survie a augmenté de 92% à 98% entre 1996- 2014 en Australie et Nouvelle Zélande, de 92.6% à 96.9% entre 1996-2014 aux USA(40) et de 86.8% à 92.0% entre 1986-2015 dans une cohorte
européenne (46). Parmi les facteurs étudiés (âge, sexe, compatibilité ABO, compatibilité HLA), seuls les DSA et le rejet influencent de façon significative la survie du
greffon. (p=0.03 et p=2.5x10-12 respectivement).
En France, dans son rapport de 2019, l’Agence de biomédecine (ABM) a montré que la survie du greffon varie significativement en présence de DSA. La survie à 5 ans est de 84% en présence de DSA contre 88% en l’absence de DSA (18).
Plusieurs études ont pu montrer que les patients porteurs de nDSA ont une survie du greffon inférieure à celle des patients n’en ayant pas. (Tableau 9).

Tableau 9 : Différentes données des études de survie globale du greffon et nDSA

Plusieurs études qu’elles soient mono ou multicentriques montrent que le rejet cellulaire et humoral sont bien connus pour influencer très significativement la survie à long terme du greffon aussi bien dans la TR à partir d’un DEME qu’à partir d’un DV(42)(50)(51).

Dans notre série, la survie du greffon est meilleure pour les patients qui n’ont présenté aucun type de rejet : 97.7%, 89.3% et 84.8% respectivement à 1, 5 et 10 ans alors qu’elle n’est que 91%, 27.3%, 9% en cas de rejet (p=2.5x10-12).
Une étude locale portant sur 95 patients greffés a montré que la survie du greffon est significativement inférieure si le patient a présenté une ou plusieurs crises de rejet (52% versus 89% à 4 ans (p= 0,024) (OR= 5,2)(42).
Une étude japonaise, portant sur 1100 TR à partir du DV, a estimé la différence de survie du greffon à 20 % à 10 ans entre patients n’ayant pas présenté d’épisode de rejet aigu et ceux ayant présenté au moins un épisode(50).
Si la majorité des études ont montré le bénéfice des greffes genoidentiques versus haploidentique sur la survie du greffon(42) (50), ce bénéfice ne ressort pas d’une façon significative dans notre série.
Cette différence non significative serait le fait du décès de deux patients avec un greffon fonctionnel ayant bénéficié d’une greffe génoidentique respectivement à 3 ans et à 4 ans après la TR.
Les autres facteurs étudiés tels que l’âge, le sexe, la compatibilité ABO et la compatibilité HLA n’influencent pas de façon significative la survie
du greffon.

  • CONCLUSION ET PERSPECTIVES

La TR rénale est actuellement le traitement de référence de l’IRCT. Elle dépasse la dialyse en termes de qualité de vie et de survie des patients mais aussi en terme financier puisqu’elle constitue une option thérapeutique moins coûteuse. Par contre, la perte du greffon lié à la réponse alloimmune induite par la TR à partir d’un donneur génétiquement différent reste un obstacle majeur au succès de cette thérapeutique.
L’analyse des résultats de notre série, montre qu’ils sont satisfaisants et comparables à ceux de la littérature en termes de survie des greffons à 1, 5 ans et 10 ans et des patients.
Si la détection des DSA par des techniques sensibles disponibles dans tous les laboratoires HLA du pays est possible, le manque de diagnostic de certitude par ponction biopsique est à déplorer.
La caractérisation des différents phénotypes de rejet et la façon dont chacun est associé aux Acs anti-HLA est le plus souvent impossible pat manque de confrontation anatomo-clinicobiologique.
Les résultats en qualité de nos greffon nous incite à développer la greffe à partir du DVA mais elle ne peut à elle seule répondre à la demande en Algérie sachant que l’incidence de l’IRCT est estimée à 3000 nouveaux cas/an ; que la liste des insuffisants rénaux en attente de greffe s’allonge et que de nombreux patients décèdent chaque
année faute de disposer d’un greffon.
Il est donc nécessaire et urgent d’introduire en parallèle un programme de TR à partir du DEME. Les pays ayant des taux de TR rénale les plus importants sont ceux qui ont développé conjointement tous les types de prélèvements.

  •  RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. Arze Aimaretti L, Arze S. Preemptive Renal Transplantation-The Best Treatment Option for Terminal Chronic Renal Failure. Transplant Proc 2016 ; 48 : 609-11.
2. Bouali Benhalima M. Traitement de l’insuffisance rénale chronique au stade terminale (IRCT) en Algérie : D’une belle genèse à la triste réalité. Contribution journal El Watan du 08 Mars et du 15 Mars 2020.
3. Rebibou J.M. Anticorps anti-HLA en transplantation rénale. Le Courrier de la Transplantation2004 ; 4 : 192-200
4. Galili U. Immune response, accommodation, and tolerance to transplantation carbohydrate antigens. Transplantation 2004 ; 78 : 1093-8.
5. Büchler M. Rôle des anticorps anti-HLA dirigés contre le donneur ou non au cours de la dysfonction chronique du greffon rénal. Néphrologie & Thérapeutique2008 ; 8 : S200-S203.
6. Alexandre GP, Squifflet JP, De Bruyère M, et al. Present experiences in a series of 26 ABO-incompatible living donor renal allografts. Transplanton Proc 1987 ; 19 : 4538-42.
7. Sumitran-Holgersson S, Wilkzeck HE. Identification of the non classical HLA molecules MICA as target of humoral immunity associated with irreversible rejection of kidney allografts. Transplantation 2002 ; 74 : 268-77.
8. Dragun D, Muller DN, Brasen JH, Fritsche L, Nieminen-Kelha M, Dechend R, et al. Angiotensin II type 1-receptor activating antibodies in renal-allograft rejection. N Engl J Med 2005 ; 352(6) : 558-69.
9. Knight SR, Morris PJ. Steroid avoidance or withdrawal after renal transplantation increases the risk of acute rejection but decreases cardiovascular risk. A meta analysis. Transplantation 2010 ; 89 : 1-14.
10.Solez K, Colvin RB, Racusen LC, Haas M, Sis B, Mengel M, et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology: updates and future directions. Am J Transplant 2008 ; 8 : 753-60.
11. Roufosse, Candice MD, Simmonds et al.A 2018 Reference Guide to the Banff Classification of Renal Allograft Pathology

12. Legendre C. Maladie rénale chronique. La revue du praticien 2012; 62(1) : 2775
13. Bruno Moulin. Transplantation d’organes : Immunopathologie - Réaction inflammatoire manuel de Néphrologie, 8ème édition 2018, Chapitre 26 Item 197, page 405.
14. Atik A et al. Transplantation rénale au Maghreb : état des lieux et perspectives 2017; 13.
15. Gharbi M et al. Suivi d’une cohorte de greffés rénaux au laboratoire d’histocompatibilité du centre hospitalier Ibn Sina 2016.
16. Rizvi SA, Naqvi SA, et al. Factors influencing renal transplantation in a developing country. Transplant Proc 1998 ; 30 : 1810-1.
17. Bal MM, Saikia B. Gender bias in renal transplantation: are women alone donating kidneys in India ? Transplant Proc 2007;39:2961–3.
18. Le rapport médical et scientifique du prélèvement et de la greffe en France 2019. Disponible surhttps://rams.agence-biomedecine.fr/greffe-renale-0.
19. Insuffisance rénale chronique et maladies rénales chroniques.Néphrologie, 8 Édition. 2018 Chapitre 15 Item 261.
20. Tanabe K, Takahashi Ket al. Long-term results of ABO-incompatible living kidney transplantation : a single-center experience. Transplantation
1998 ; 65 : 224-228.
21. Aikawa A, Ohara Tet al. Clinical outcome and accommodation in ABO incompatible kidney transplantation. Clin Transpl 2004 ; 23 : 135- 142.
22. Kervella D, Ville S, Blancho G. Transplantation rénale : aspects immunologiques. EMC Nephrologie 2019.
23. Terasaki P, Cecka JM et al. High survival rates of kidney transplants from spousal and living unrelated donors. N Engl J Med 1995 ; 333 : 333- 336.
24. Pena de la vega L et al. Patient and graft outcomes from older living donors are similar to those from younger donors despite lower GFR. Kidney Int2004; 66:1654-1661.
25. Roelen DL, Doxiadis IIN, Claas FHJ. Detection and clinical relevance of donor specific HLA antibodies: a matter of debate. Transpl. Int. 2012; 25(6) : 604-10.
26. Lo YM , Lo ES, Waston N et al, Two way cell traffic between mother and fetus : biologie and clinical implications. Blood 1996 ; 88 : 4390- 4395.
27. Foss A, Leivestad T et al. Unrelated living donors in 141 kidney transplantations. Transplantation 1998 ; 66 : 49-52.
28. Mellal A et al. Risque d’allo-immunisation anti-HLA selon le type d’événement immunisant en transplantation rénale. Revue Algérienne d’Immunologie 2021 ; 05 : 51-54
29. Pelletier RP, Hennessy PK et al. High incidence of donor-reactive delayed-type hypersensitivity reactivity in transplant patients. Am J Transplant 2002 ; 2(10) : 926 33.
30. Solez K, Colvin RB, Racusen LC et al. Banff 07 classification of renal allograft pathology : updates and future directions. Am J Transplant 2008 ; 8(4) : 753-60.
31. IssaN et al. Transplant glomerulopathy: risk and prognosis related to anti-human leukocyte antigen class II antibody levels. Transplantation2008 ; 86(5) : 681685.
32. Cross A. R et al.Donor Specific Antibodies are not only directed against HLA-DR: Minding your Ps and Qs. Hum Immunol 2016.
33. DeVos J. M et al. Donor-specific HLA-DQ antibodies may contribute to poor graft outcome after renal transplantation. Kidney Int 2012 ; 82(5) : 598604.
34. Tambur A. R, Rosati J et al. Epitope analysis of HLA-DQ antigens : what does the antibody see ? Transplantation 2014 ; 98 (2) : 157166.
35. Everly M. J et al. Incidence and impact of de novo donor-specific alloantibody in primary renal allografts. Transplantation 2013 ; 95(3) : 410417.
36. Smith J. D et al. De novo donor HLA-specific antibodies after heart transplantation are an independent predictor of poor patient survival ». Am J Transplant 2011 ; 11(2) : 312319.
37. MusatA. I et al. The significance of donor-specific HLA antibodies in rejection and ductopenia development in ABO compatible liver transplantation. Am J Transplant 2011 ; 11(3) : 500510.
38. Irving C. A et al. Effect of persistent versus transient donor-specific HLA antibodies on graft outcomes in pediatric cardiac transplantation. J Heart Lung Transplant Off. Publ. Int. Soc. Heart Transplant 2015; 34(10):13101317.
39. Henn A, Melica G et al. Réactivation du CMV et de l’EBV :généralités et aspect pratique de la prise en charge. Courrier de la transplantation 2016 ; 2.
40. Rachel E et Stuart J, Knechtle et al. Results of Renal Transplantation, Kidney Transplantation Principles and Practice, Elseiver 2019 (8th edition).
41. Jeffrey H et al, Current Status of Kidney Transplant Outcomes : Dying to Survive. Adv Chronic Kidney Dis 2016 ; 23(5) : 281-286.
42. Benhalima-bouali M, et al. Transplantation rénale à partir du donneur vivant apparenté : à propos de 96 cas revue algérienne d’immunologie et d’immunopathologie2008, 0: 34-38.
43. Saliba S. Infections au cours des greffes d’organes solides : les points de vue du transplanteur et de l’infectiologue. Courrier de la transplantation 2016.
44. Mizutani K, Terasaki P, Bignon JD et al. Association of kidney transplant failure and antibodies against MICA. Hum Immunol 2006;67:683- 91.
45. Rebibou J.M, Cesbron A et al. Système HLA. Le Courrier de la Transplantation 2004 ; IV(4).
46. Coemans A, M et al.Analyses of the short- and long-term graft survival after kidney transplantation in Europe between 1986 and 2015. Kidney Int 2018 ; 94(5) : 964-973.
47. Shetty AA, Tantissattamo E, Ho B, Skaro AI, Zhao L, Montag S, Abecassis M. Graft and Patient Survival. In Giuseppe O, Giuseppe R, David W. Kidney Transplantation, Bioengineering, and Regeneration : Kidney Transplantation in the Regenerative Medicine Era: Elsevier Inc 2017 :
557-571.
48. Kobayashi T et al. Significant association between chronic antibody-mediated rejection and donor-specific antibodies against HLADRB rather than DQB in renal transplantation. Hum. Immunol 2011 ; 72(1): 1117.
49. Halloran PF. The clinical importance of alloantibody-mediated rejection. Am J Transplant 2003 ; 3 : 639-40.
50. Hourmant M, KolkoA. Les résultats de la transplantation à partir d’un donneur vivant Transplantation from a living related donor: Results. Nephrologie and Therapeutique 2008 ; 4 : 72-76.
51. Rodrigues S et al. A Survival Analysis of Living Donor Kidney Transplant. Transplantation Proceedings 2019 ; 51 : 1575-1578.

14 JUIN 1986

   



Revue SAI N° 06 : 1er Semestre 2022