VARIANT GÉNIQUE -786 T>C DE L’ENOS : PAS D’ASSOCIATION AVEC LA NÉPHROPATHIE DU DIABÈTE DE TYPE 1 MAIS UN IMPACT SUR LE PROFIL LIPIDIQUE

GENE VARIANT -786 T>C OF ENOS : NO ASSOCIATION WITH TYPE 1 DIABETES NEPHROPATHY BUT AN IMPACT ON LIPID PROFILE.

   

Background : Diabetes complications are result from interactions between genetic and environmental factors and have endothelial dysfunction as a common denominator. The present study was conducted to assess the association of the -786 T>C of eNOS gene variant with type 1 diabetic nephropathy.
Patients and methods : A case control study was conducted, in which the -786 T>C of eNOSgene variant was genotyped using PCR-RFLP method. Genotype and alleles frequencies and phenotypegenotype were compared among the studied participants.
Results : We show no association between -786 T> C and diabetic nephropathy in our population (p> 0.05). The same results were observed when we stratified patients according to diabetic nephropathy risk factors (p> 0.05). However, when we stratified patients according to metabolic profile, we found that CC genotype was associated with high level of triglycerides (p<0.05).
Conclusion : Our data suggests that the -786 T>C gene variant is not associated with type1 diabetic nephropathy in our population but impacts on lipid profile in type 1 diabetes patients. VARIANT GÉNIQUE -786 T>C DE L’ENOS : PAS D’ASSOCIATION AVEC LA NÉPHROPATHIE DU DIABÈTE DE TYPE 1 MAIS UN IMPACT SUR LE PROFIL LIPIDIQUE GENE VARIANT -786 T>C OF ENOS : NO ASSOCIATION WITH TYPE 1 DIABETES NEPHROPATHY BUT AN IMPACT ON LIPID PROFILE.
Esma MIHOUBI 1,2, Faiza BOULDJENNET 1,2, Nidel BENHALLILOU1,2, Sihem BELARBI1,2, Malha AZZOUZ1, 4, Habiba AMROUN1,5, Chafia TOUIL-BOUKOFFA2, Nabila ATTAL1,6, Rachida RAACHE2,6. 1 Faculté de Médecine et de Pharmacie, Université Alger I 2 Équipe cytokines et NO synthases /immunité et pathogénie, laboratoire de biologie cellulaire et moléculaire (LBCM), faculté des sciences biologiques, USTHB, BP 32, El Alia 16111, Alger, Algérie. 3 Laboratoire Biodiversité, Biotechnologie, Environnement et Développement Durable, faculté des Sciences, Université M’Hamed Bougara de Boumerdès, Avenue de l’indépendance, 35000 Boumerdès, Algérie.–Boumerdès. 4Service de diabétologie, CHU Mustapha Bacha, Alger, Algérie. 5Laboratoire central de biologie. CHU N’fissa Hamoud, Hussein Dey, route de Bachdjerah, el magharia, 16008, Alger Département d’immunologie. Institut Pasteur d’Algérie, route du petit staouéli, Delly Brahim, Alger, Algérie. Revue éditée par la Société Algérienne d’Immunologie N° 656
Key words : type 1 diabetes, diabetic nephropathy, endothelial dysfunction, eNOS, -786 T>C gene variant, Triglycerides.

 

Résumé : Les complications du diabète résultent d’interactions entre des facteurs génétiques et environnementaux et ont pour dénominateur commun la dysfonction endothéliale. Nous nous sommes fixés comme objectif de rechercher une association entre le variant -786 T>C du gène de l’eNOSet la néphropathie diabétique de type 1 chez la population algérienne.
Patients et méthodes : Une étude cas-témoins a été réalisé, le polymorphisme -786 T>C du gène de l’eNOS a été explorépar la technique PCR-RFLP. Les fréquences des génotypes et des allèles et les interactions phénotype-génotype ont été ont été comparées entre patients avec et sans néphropathie.
Résultats : Nos résultats ne rapportent aucune association entre le polymorphisme-786 T > C et la néphropathie diabétique (p> 0,05) chez les patients réparties en fonction des facteurs de risque de néphropathie diabétique (p> 0,05). Cependant,la stratification des patients selon le profil métabolique, montre une association entre le génotype CC et les concentrations élevées des triglycérides (p<0,05).
Conclusion : Nos résultats préliminaires suggèrent que le variant -786 T>C de l’eNOS n’est pas associée à la néphropathie diabétique chez notre population. Cependant, il aurait un impact sur le profil lipidique des diabétiques de type 1.
Mots clés : Diabète de type 1, néphropathie diabétique, dysfonction endothéliale, eNOS, variant du gène -786 T>C, triglycérides.

 

  • INTRODUCTION

La néphropathie diabétique (ND) est la principale cause d’insuffisance rénale chronique dans le monde. Elle est conséquente aux dommages progressifs des petits vaisseaux des glomérules rénaux et survient généralement chez environ 40% des personnes atteintes de diabète de type 1[1]. Les patients ont également un risque disproportionnellement plus élevé de maladie cardiovasculaire, augmentant ainsi le risque de mortalité toutes causes confondues mais aussi le fardeau économique liés au diabète[2-4].
La physiopathologie de la ND est mal connu[5].
Les travaux actuelles indiquent qu’elle est le résultat d’une interaction complexe entre des troubles métaboliques et hémodynamiques où la prédisposition génétique n’est pas exclue[6]. Sur le plan fonctionnel, la ND est marquée par un dysfonctionnement endothélial et une inflammation ; événements clés dans les complications du diabète qui compromettent et diminuent la biodisponibilité du monoxyde d’azote (NO) ; radical libre connu pour jouer un rôle fonctionnel important dans le maintien de l’homéostasie rénale[7]. Trois isoenzymes de l’oxyde nitrique synthase (NOS) sont impliquées dans la synthèse du NO ; la NOS neuronale (nNOS ou NOS1)[8], la NOS inductible (iNOS or NOS2)[9] et la NOS endothéliale (eNOS or NOS3)[10]. L’isoforme eNOS est la plus importante au niveau vasculaire et son expression et activité sont altérées dans l’endothélium rénal des patients atteints de ND [7, 11].
Par ailleurs, et outre son rôle dans l’hémodynamique, il est de plus en plus admis que la eNOS joue un rôle important lors de l’inflammation vasculaire[12].
Le gène de l’eNOS est situé sur le bras long du chromosome 7 et plusieurs polymorphismes ont été rapportés. Le polymorphisme nucléotidique unique (SNP)-786T>C, dans la région du promoteur, est l’un des polymorphismes les plus fréquemment étudiés et qui a été associé aux niveaux de transcription de l’enzyme[13, 14].
Dans notre étude antérieure, liée aux complications du diabète de type 1, nous avons noté que le SNP susmentionné était associé à la rétinopathie diabétique[15].

Dans cette étude,nous avons recherché la fréquence du variant -786 T>C dans une cohorte algérienne de patients atteints de néphropathie diabétique de type 1 et à évaluer l’association entre le polymorphisme et la susceptibilité à la ND dans la population algérienne. Nous avons également exploré les interactions entre les génotypes et les
caractéristiques cliniques et génotypiques.

  • PATIENTS ET MÉTHODES

1. Sujets d’étude
Notre étude a porté quatre-vingt-six patients DT1 qui ont été recruté dans la région centrale de l’Algérie. Le consentement éclairé a été obtenu. L’étude a été réalisée conformément à la Déclaration d’Helsinki de l’Association médicale mondiale et a été examinée et approuvée par le Comité d’éthique de l’Agence Thématique de la Recherche Scientifique en Santé (ATRSS, ex ANDRS).
Le diagnostic clinique du DT1 a été réalisé conformément aux recommandations de l’American Diabetes Association (ADA) et de l’Organisation mondiale de la santé (OMS).
Les patients ont été stratifiés en 2 groupes : Le premier groupe d’âge moyen (33,85 ± 12,91 ans) avec un sexe ratio=1, comprenait trente patients atteints de néphropathie diabétique (ND+, N= 30), le second, groupe, contrôle, d’âge moyen (37,49 ± 10,95) dont le sexe ratio = 1,03 inclut cinquantesix patients atteints de DT1 sans néphropathie (ND-, N=70) pendant au moins 10 ans après le diagnostic du diabète auto-immun.
Le diagnostic de la ND est confirmé si le patient associe au moins deux des trois critères persistants suivants : 1) présence de microalbuminurie/ protéinurie, 2) hypertension, 3) débit de filtration glomérulaire < 80ml/min/1,73m2.

2. Dosage des paramètres biochimiques
Le dosage des paramètres biochimiquesest réalisé à partir de 5 ml de sang total prélevés sur tube sec et tube avec anticoagulant EDTA.
Les dosages de la glycémie plasmatique à jeun, du profil lipidique [triglycérides et cholestérol] et rénal [urée et créatinine] ont été effectuées à l’aide de l’analyseur automatique (BiOLiS 24i, Japon).
L’HbA1c a été mesurée par chromatographie liquide de haute performance HPLC (Tosoh G8, Japon). Les concentrations de NO ont été quantifiées à l’aide de la méthode de Griess modifiée[16]. Les caractéristiques cliniques des patients sont résumées dans le tableau 1

Tableau 1 : Caractéristiques cliniques des patients  3. Etude Génétique

2.3.1. Extraction ADN génomique
L’ADN génomique a été extrait de sang périphérique traité à l’EDTA par la méthode du relargage salin ou salting out (Miller, Dykes et Polesky, 1988). L’ADN isolé a été dissous dans un tampon stérile 1xTris-EDTA et sa concentration a été mesurée à l’aide d’un Nano Drop (Maestro Nano Spectrophotometer, MAESTROGEN Technologies, Taiwan).

2.3.2. Mise en évidence du variant -786 T>C de l’eNOS
Le variant -786T˃C du gène eNOS a été déterminé par la technique PCR-RLFP (Polymerase Chain Reaction-Restriction Fragment Length Polymorphism). Les amorces utilisées étaient 5’- TGG AGA GTG CTG GTG TAC CCC A-3’ (amorce directe) et 5’-GCC TCC ACC CCC ACC CTG TC-3’ (amorce inverse). L’amplification PCR a
été réalisée pour 100 ng d’ADN génomique dans un mélange réactionnel de 25 µl contenant : 2,5 µl de tampon PCR 10 x, 1,5 mM de MgCl2, 200 µM de dNTP, 100 nM de chacune des amorces  (ThermoFisher) et 1,25 unités (U) d’ADN Taq polymérase (Promega).
Les conditions PCR étaient les suivantes : prédénaturation à 94°C pendant 5 min ; suivi de 40 cycles de 94°C pendant 15 s, 61°C pendant 30s, 72o C pendant 30s ; et l’extension finale à 72°C pendant 5 min. L’amplification, donne lieu à un produit PCR de 180 pb qui sera soumis àla digestion avec l’enzyme de restriction MspI (ThermoFisher) pendant 16h. Les produits de restriction ont été séparés sur un gel d’agarose à 4% et visualisés sous lumière UV. Trois profils peuvent être obtenus : deux fragments de 140 et 40 pb représentent le génotype TT, quatre fragments ; 140, 90, 50 et 40 pb le génotype TC, et trois fragments ; 90, 50 et 40 pb pour le génotype CC.

4. Analyse statistique
Un test T pour des échantillons indépendants a été appliqué à la comparaison entre les caractéristiques des patients (exprimées en moyenne ± ET). Les fréquences alléliques et génotypiques ont été évaluées pour l’écart par rapport à l’équilibre de Hardy-Weinberg à l’aide d’un test du Chi2. La comparaison de la distribution
des génotypes et des fréquences alléliques entre les différents groupes a été évaluée par le test du Chi2 ou le test exact de Fisher. L’Odds Ratio (OR) est noté en adoptant un intervalle de confiance de 95%. Une valeur p bilatérale < 0,05 a été considérée comme statistiquement significative.
Les analyses statistiques ont été réalisées avec le logiciel Prism.

  • RÉSULTATS

Les caractéristiques cliniques des patients sont résumées dans le tableau 1; aucune différence significative n’est retrouvé pour le sexe, l’âge, la durée de diabète, et l’IMC (p>0,05) entre les patients DT1 avec et sans néphropathie. L’hypertension (HTA) et la rétinopathie proliférante (RDP) sont retrouvées chez, respectivement, 80,77 et 89,66% des patients avec ND.
Les distributions du polymorphisme du gène eNOS sont résumées dans le tableau 2 ; lesfréquences des génotypes étaient à l’équilibre de Hardy-Weinberg. Les résultats montrent une fréquence élevée de l’allèle T chez les deux groupes de patients avec ou sans ND mais sans différence significative (p=0,922). L’analyse de la distribution génotypique a également révélé une prédominance du génotype hétérozygote TC chez les patients avec (43.33%) ou sans ND (51,79%) sans, toutefois, noter de différence significative pour l’ensemble des génotypes (tous les p>0,05).
Tableau 2 : Fréquences alléliques et génotypiques du variant -786 C > T de l’eNOS

Nous nous sommes également intéressés à la stratification du polymorphisme génotypique étudié en fonction des caractéristiques cliniques des patients à savoir, le sexe, l’âge au début du diabète et sadurée, l’indice de masse corporelle (IMC) et la présence d’une rétinopathie diabétique proliférante (RDP) ou d’une HTA ; nos résultats ne
révèlent aucune différence significative (p>0.05) (tableau 3).

Tableau 3 : Distribution génotypique du -786 T>C de l’eNOS en fonction des caractéristiques cliniques des patients avec ND

Par ailleurs,la stratification du polymorphisme en fonction des paramètres biologiques (tableau 4) a révélé que le génotype CC est associé à des concentrations élevées de triglycérides par rapport aux génotypes hétérozygotes TC et homozygotes TT (1,26 ± 0,51g/lvs 0,82 ± 0,51.p=0,02).Nos résultats montrent aussi que le génotype TT
est associé à une faible concentration de NOpar rapport aux génotypes comportant au moins un allèle C (11.21 ± 8,22 µMvs 14,40 ± 7,89µM, p=0,03)

Tableau 4 : Distribution génotypique du - 786 T > C de l’eNOS en fonction des paramètres Biochimiques des patients.

  • DISCUSSION

La dysfonction endothéliale est le dénominateur physiopathologique central des complications du diabète[17]. Elle se caractérise essentiellement par une biodisponibilité réduite du NO et plusieurs études ont montré que l’activité et/ou l’expression de l’enzyme eNOS sont altérées, notamment dans la néphropathie diabétique[18].
La NOS endothéliale est codée par le gène eNOS, qui présente un grand nombre de polymorphismes génétiques notammentle-786 T>C qui est caractérisé par une substitution de la thymine en cytosine à la position 786 de la région du promoteur du gène, ce qui diminue de moitié l’activité transcriptionelle de l’enzyme. En effet,
la protéine de réplication A1, protéine répresseur du gène eNOS, se lie au promoteur avec une plusforte affinitéen présence de l’allèle C[19, 20].
Le variant -786T>C suscite un intérêt particulier dans les études d’association pangénomique liées aux complications du diabète[21]. Notre étude, a décrit pour la première fois la distribution des polymorphismes du gène eNOS dans une cohorte de patients algériens atteints de la néphropathie du diabète de type 1. En accord avec toutes les études ayant investigué ce variant dans la ND, nos résultats ont montré que le polymorphisme -786 T>C n’est pas un facteur de risque de cette complication dans notre cohorte[22,23]. De même, et indépendamment de l’origine ethnique ou du type de diabète, une méta-analyse de toutes les études gène-candidat avec le génotype évoqué (7401 cas et 8046 témoins) n’a pas retrouvé d’association entre le variant -786 T>C et la ND [24]. En outre, alors que l’étude de l’interaction génotype-phénotype relève d’un intérêt fondamental pour comprendre la variation complexe des profils cliniques, nous avons étudié l’association des niveaux de NO sérique aux génotypes de l’eNOS. Nous avons retrouvé que le génotype TT est associé à une faible concentration de NO (p=0,03). Deux explications plausibles pourraient être avancées ; la première est que les concentrations sériques de NO dépendent des deux autres enzymes qui sont impliquées dans sa production à savoir la NOS1 et la NOS2[8,9] U S Gov&apos ; t, P H S</ EndNote>.

La seconde est le fait que les changements dans l’expression et le niveau des iso enzymes NOS ne sont pas les seuls responsables de la variation des concentrationsd’

oxyde nitrique ; en effet, la synthèse dépend également de la disponibilité du substrat et des cofacteurs ainsi que de l’état pathologique des patients[18]. Nous supposons
que les études des transcrits locaux de l’eNOS pourraient fournir des informations plus crédibles concernant ces interactions.
Lorsque nous avons stratifié les patients selon d’autres paramètres biochimiques, les résultats ont révélé que le génotype CC était associé à des concentrations élevées de triglycérides (p< 0,05).
Ces dernières sont reconnues comme un facteur prédictif du développement et de la progression de la néphropathie chez le diabétique de type 1[25].
À notre connaissance, aucune étude antérieure n’a étudié cette association dans le diabète de type 1 ou le diabète de type 2. Cependant, l’étude rapporté par Misiaka et al., sur le syndrome métabolique, a rapporté que le génotype CC était associé à un taux élevé de cholestérol total[26]. De plus, une étude sur un autre variant du gène eNOS
(Glu298Asp), a rapporté que le génotype Asp/Asp module la pression artérielle via la modulation des niveaux de lipides[27], Hoffman et al. ont rapporté également que le variant génétique évoqué était associée à un taux élevé de triglycérides et de cholestérol LDL chez des sujets vénézuéliens sains[28].
De plus, dans cette même cohorte, un autre variant du gène eNOS, correspondant à une répétition en tandem à nombre variable (VNTR) sur l’intron 4, était retrouvé associée à des concentrations élevées de cholestérol LDL. Toutes ces études suggèrent donc que l’expression du gène eNOS peut avoir un impact sur le profil lipidique.
En parallèle, des modèles animaux ont également indiqué que les souris eNOS-knockout présentent une hypercholestérolémie et une hypertriglycéridémie[29,30] ; perturbations connues pour accélérer les lésions rénales au cours d’un DT1[31]. Des études in vivo ont démontré également que l’hypercholestérolémie diminue la production d’oxyde nitrique[32,33]. Ce dernier est bien connu pour être associé au processus athérogène en inhibant la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, l’adhésion des monocytes/macrophages, l’agrégation et l’adhésion des plaquettes et l’oxydation de LDL[34]. Cependant, le processus par lequel l’expression d’eNOS module le profil lipidique reste inconnu et devrait être clarifié ; l’élucidation de ce mécanisme pourrait permettre d’améliorer le métabolisme des lipides et d’éviter l’aggravation des complications vasculaires.
Il est important de souligner les limites et les forces de cette étude ; pour la première fois, une étude sur le variant du gène eNOS - 786 T> C dans la population nord africaine atteinte de néphropathie du diabète de type 1 a été réalisée. Ce point doit êtreconsidéré comme fort car la population d’origine ethnique arabo-berbère présente des caractéristiques génomiques particulières qui méritent d’être explorés de manière exhaustive [35].
L’influence du variant sur le profil lipidique dans le diabète de type 1 est également considérée comme un résultat original. Cependant, notre principale limitation est la difficulté d’inscrire plus de patients dans cette étude

  •  CONCLUSION

Les résultats préliminaires de notre étude ne considèrent pas le variant - 786 T> C de l’eNOS comme un facteur de risque de la néphropathie dans le diabète de type 1 dans la population algérienne. Cependant, le variant étudié peut affecter l’expression du gène eNOS et influencer le profil lipidique chez les patients diabétiques de types 1, entraînant une élévation des taux de triglycérides ce qui contribuerait au développement de la microangiopathie. Des investigations supplémentaires, dans une large
cohorte de patients, et une analyse fonctionnelle sont nécessaires pour clarifier et évaluer la véracité de ces conclusions

REMERCIEMENTS :
Les auteurs remercient tous les patients qui ont participé à cette étude.

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Revue SAI N° 06 : 1er Semestre 2022