LES PARTICULARITÉS DE L’INFECTION SARS-COV-2 : DE L’INFLAMMATION, THROMBOSE AU COVID LONG

THE PARTICULARITIES OF THE SARS-COV-2 INFECTION : FROM INFLAMMATION, THROMBOSIS TO LONG COVID

 

Résumé : L’évolution des informations a identifié les mécanismes de la maladie et la dérégulation de la biologie de l’hôte qui pourraient être ciblés thérapeutiquement dans la maladie à coronavirus 2019 (COVID-19). La thrombose et la coagulopathie, associées à des lésions pulmonaires et à une inflammation, sont des caractéristiques cliniques émergentes du COVID-19 à l’origine de la symptomatologie de la phase aiguë ou chronique de la maladie. long COVID peut être entraîné par des lésions tissulaires à long terme (par exemple, poumon, cerveau et cœur) et une inflammation pathologique (par exemple, due à la persistance virale, à une dérégulation immunitaire et à l’auto-immunité). Les facteurs de risque associés peuvent inclure le sexe féminin, plus de cinq symptômes précoces, une dyspnée précoce, des troubles psychiatriques antérieurs et des biomarqueurs spécifiques (par exemple, les D-dimères, la CRP et le nombre de lymphocytes), bien que des recherches supplémentaires soient nécessaires pour étayer ces facteurs de risque.

Mots clés : Inflammation, thromboses, coagulopathie, COVID long.

 

Summury : Evolving information has identified disease mechanisms and dysregulation of host biology that might be targeted therapeutically in coronavirus disease 2019 (COVID-19).
Thrombosis and coagulopathy, associated with pulmonary injury and inflammation, are emerging clinical features of COVID-19 leading to the symptomatology of the acute or chronic phase of the disease.
long COVID may be driven by long-term tissue damage (e.g. lung, brain, and heart) and pathological inflammation (e.g. from viral persistence, immune dysregulation, and autoimmunity).
The associated risk factors may include female sex, more than five early symptoms, early dyspnoea,prior psychiatric disorders, and specific biomarkers (e.g. D-dimer, CRP, and lymphocyte count), although more research is required to substantiate such risk factors.

Keywords : Inflammation, thrombosis, coagulopathy, long COVID. 

 

La compréhension des mécanismes immuno pathologiques de l’infection COVID-19 à l’origine du syndrome hyper inflammatoire constituait un axe de recherche primordial durant la première année de la pandémie. D’ailleurs, dès les premiers mois de la pandémie, les preuves s’accumulaient pour monter qu’une partie des patients atteints d’une forme sévère de Covid-19 sont sujets à un syndrome de choc cytokinique(1). La piste de l’orage cytokinique, aussi appelé «tempête hyper inflammatoire», n’est pas sortie de nulle part. Cette surproduction de cytokines est notamment bien connue dans les formes graves de maladies respiratoires. Cela a notamment été pointé du doigt pour expliquer la dangerosité de deux coronavirus, le SRAS en 2003 et le MERS en 2012. Cet état hyper inflammatoire a également été suspecté d’avoir été à l’œuvre lors de grandes pandémies grippales, telle la grippe espagnole qui a tué environ 50 millions de personnes en 1918-1919(2).

  Figure 1 : Différentes réponses aux infections par le virus de la grippe A (2)

L’INFLAMMATION ET COVID-19                            
Plusieurs équipes de recherche ont tenté d’expliquer l’anomalie moléculaire et/ou cellulaire à l’origine de cet «état d’hyper inflammation», incriminé être à l’origine des formes graves et des décès. Parmi ces pistes, la démonstration de l’existence d’une corrélation entre l’apparition d’un déficit en lymphocytes B et T d’une part, et la variation en nombre entre les populations de cellules immunitaires (augmentation des cellules myéloïdes suppressives, associée à la diminution des lymphocytes T CD8pos), d’autre part. Par ailleurs, des observations in vitro ont mis en évidence une réduction de la capacité proliférative des lymphocytes T qui a pu être corrigée par un apport en arginine(3).

D’autre études reposant sur un profilage basé sur l’apprentissage automatique (une technique liée à l’intelligence artificielle) des ARDS dus ou non au COVID-19, et l’identification par une technique à haut débit (cytométrie avec spectrométrie de masse) d’une «signature immunitaire» commune aux patients COVID-19, qu’ils soient ou non affectés par un ARDS montrant l’expansion de monocytes circulants atypiques(4).

D’une manière plus ciblée, il a été montré que chez les patients COVID-19 sévères, les cellules  T invariant associées aux muqueuses (Mucosalassociated invariant T cells, TMAIT) sont fortement recrutées dans les poumons et s’effondrent dans le sang. De plus, les monocytes des patients hospitalisés dans les services de maladies infectieuses produisent plus d’IFNα, alors que ceux des patients hospitalisés en réanimation produisent plus d’IL-15 et d’IL-18, qui favorisent la réaction inflammatoire incontrôlée et l’activation des cellules MAIT. Les taux sanguins de cytokines pro-inflammatoires sont donc bien corrélés avec l’activation des cellules MAIT et la sécrétion de cytokines. On trouve par ailleurs chez les patients en soins intensifs un niveau d’activation des cellules MAIT sans précédent.

En effet, cette population cellulaire produit des cytokines pro-inflammatoires et deviennent des cellules tueuses pouvant endommager les tissus pulmonaires.

Pour les auteurs, les cellules MAIT dans les pathologies inflammatoires sont des épées à double tranchant. Elles peuvent être protectrices en participant à l’élimination de l’agent pathogène, à l’activation immunitaire et à la réparation tissulaire. Inversement, elles peuvent participer à l’inflammation délétère affectant les patients gravement hospitalisés pour une longue durée et atteints de COVID-19(5).

Figure 2 : Des biomarqueurs forts pour prédire l’évolution de la maladie liée au SARS CoV-2 (d’après 5)

A la lumière des résultats de plusieurs études portant sur la relation degré de l’inflammation-phénotype du COVID-19, quelques questions restent sans réponse à ce jour.

En effet, dans un certain nombre de familles, tous les membres ont été infectés sauf un, ce qui suggère que des individus très exposés seraient résistants aux infections par le virus.

Les chercheurs s’intéressent aux causes génétiques de cette résistance à l’infection par le SARS-CoV-2 et une des hypothèses émise est que certaines personnes auraient moins de récepteurs dans la gorge, les poumons et le nez, ce qui laisserait moins de chances au virus de s’accrocher, ou bien, un système immunitaire naturellement plus efficace pour lutter contre le SARS-CoV-2(6).

Figure 3 : Critères d’inclusion et méthode d’exploration des sujets exposés et n’ayant jamais contracté le virus SARS-CoV-2 (6)

  •  COMPLICATIONS THROMBO EMBOLIQUES ET IMMUNOTHROMBOSE DANS COVID-19

Tout événement médical aigu conduisant à une réduction de mobilité comporte un risque de survenue d’une thrombose veineuse profonde (TVP). 

L’infection COVID constitue un état inflammatoire et infectieux qui favorise la maladie veineuse thrombo-embolique (MVTE).

L’âge supérieur ou égal à 75 ans, l’existence d’antécédents thrombo embolique veineux, l’obésité, un cancer actif, une insuffisance cardiaque ou respiratoire sont également des facteurs de risque de TVP qui s’ajoutent au risque propre de l’infection virale.

Le risque de survenue de maladie thromboembolique veineuse dans un contexte de pathologie aiguë a été également documenté en médecine ambulatoire où il est proche de celui observé en milieu médical hospitalier(7).

Figure 4 : L’immunothrombose de la Covid-19.(8)

  • IMMUNOTHROMBOSE DANS COVID-19

La liaison initiale du SRAS-CoV-2 aux pneumocytes de type II dans les alvéoles entraîne une infiltration des cellules de l’immunité innée dont les monocytes, macrophages et neutrophiles.

La libération ultérieure de cytokines, à partir de ces cellules immunitaires, contribue à un état d’hypercoagulabilité par divers mécanismes proposés :

        A. La libération de cytokines pro-inflammatoirespeut induire la libération de plaquettes et leur activation aboutissant à leur agrégation.

L’interleukine (IL)-6, en particulier, s’est avérée favoriser la production de plaquettes avec des propriétés nettement plus thrombogènes que celles produites dans un environnement non inflammatoire. La cathepsine G, une sérine protéase produite par les neutrophiles, active également plaquettes. Le facteur de nécrose tumorale (TNF)-ɑ et l’IL-6 régulent à la hausse l’expression du facteur tissulaire (TF) par uncertain nombre de types de cellules différentes, à savoir les monocytes, macrophages et cellules endothéliales. De plus, le TNF-ɑ déclenche une augmentation de l’inhibiteur de l’activateur du plasminogène-1 (PAI-1), qui à son tour inhibe les tissus activateur du plasminogène (tPA). Une réduction conséquente de l’activité de la plasmine réduit la fibrinolyse.

      B. L’activation du complément est un inducteur important de la coagulation. Les complexes d’attaque membranaire (MAC) servent de canal transmembranaire, initiant la lyse de la cellulecible où ils sont intégrés.

Cette lyse cellulaire ainsi que la mort de ces cellules de l’hôte contribuent à une coagulopathie en initiant la formation de microthrombi et de facteur von Willebrand (VWF), ainsi qu’une augmentation de l’activité de la prothrombine.

Un autre mécanisme, par lequel l’activation ducomplément contribue à la coagulation, se fait via la liaison de C3b au récepteur CR1, présent
sur la membrane des plaquettes. Liaison de C3b déclenche la libération de polyphosphate à chaîne courte (polyP) à partir des plaquettes, ce qui induit l’expression de TF. Le composant C5a de complément contribue également au recrutement des neutrophiles.
     C. L’activation des polynucéaires neutrophiles et la libération du réseau extracellulaire de neutrophiles (NETs), en tant que mécanisme de défense par les neutrophiles, favorise également la coagulation sanguine. En effet, Les histones,un composant majeur des NET, attirent et lient les plaquettes, ce qui entraîne leur agrégation.
L’activation des plaquettes, comme en raison de leur liaison aux histones, induit l’expression de TF.
L’élastase des neutrophiles (NE) clive l’inhibiteur de la voie du facteur tissulaire (TFPI), permettant ainsi une action non interdite de TF.(8)

  •  LE COVID LONG

Dans la littérature scientifique, rédigée en anglais, différents termes sont utilisés, tels que : Long COVID, Long-haulers, Long-terms effects of COVID-19, post-COVID syndrome,Chronic COVID syndrome, etc. En l’absence de consensus international sur l’appelation à utiliser, nous avons arbitrairement choisi d’utiliser en français l’expression COVID Long.
Le «Covid long» est un terme inventé par les patients pour désigner toutes les manifestations survenues après l’infection aiguë. Il s’agit plutôt d’un ensemble de syndromes avec des mécanismes différents et intriqués et non pas d’une maladie(9).
Il concerne les personnes qui, après une phase aiguë de COVID-19 (suspecté sur la base des symptômes ou confirmé par un test) continuent à présenter des symptômes ou en développent de nouveaux. Ces symptômes peuvent survenir chez des personnes ayant souffert d’une forme légère ou sévère de COVID-19, avec ou sans nécessité d’hospitalisation et ils ne doivent pas pouvoir être expliqués par une autre pathologie.

Devant la présence des symptômes prolongés au décours d’une Covid-19, il faut d’abord éliminer une complication de la phase aigüe, une décompensation de comorbidité ou une autre cause que la Covid-19. Sur le plan mécanisme physiopathologiques, les mécanismes hypothétiques émises à ce jour sont : la persistance du virus dans l’organisme dans des organes ou tissus exprimant le récepteur ACE-2, la persistance du syndrome inflammatoire et enfin le déclenchement des mécanismes auto-immuns principalement par l’existence d’homologie entre les structures du soi et celles du virus «mimétisme moléculaire». Ces trois mécanismes peuvent être intriqués entre eux(10)

 

Figure 5 : Mécanismes immunologiques hypothétiques du COVID long (10)

PERSPECTIVES

Suite à la vague par le variant Omicron, une grande partie de la population, vaccinée ou non, a contracté le virus SARS-CoV-2. Forte heureusement que ce variant semble moins virulent que les précédents.. Sept mois après l’apparition de ce variant, nous tenons à souligner les faits suivants qui semblent rassurant par rapport à l’évolution de la pandémie et son évolution vers la forme endémique :
- la circulation d’un seul variant, l’Omicron, à travers tous les pays du monde malgré l’existence les différents sous variants (BA.1,BA.2, BA.4, BA.5, BA1.12.1, XE....)
- Toutes les courbes épidémiologiques des nouveaux cas suivent une tendance baissière
- Malgré la baisse de l’efficacité de l’immunité acquise par le vaccin ou par l’infection naturelle contre le variant Omicron, nous avons constaté des taux records du nombre de nouveaux cas à l’origine de l’immunisation de la population contre le variant Omicron. Théoriquement, on admet que l’efficacité, intensité et durée, de l’immunité hybride (vaccination et infection naturelle) est supérieure à celle acquise par l’infection naturelle seule chez les personnes non vaccinés, qui elle-même serait supérieure à celle acquise par la vaccination seule(11).
- Les rares cas enregistrés n’arrivent plus à former ou à créer des clusters
- Fermeture de toutes les structures dédiées à la prise en charge de malades COVID-19.

 

 

Figure 6 : Baisse de l’efficacité de l’immunité acquise contre le variant Omicron (A : des différents anticorps monoclonaux, B : sérums des sujets vaccinés ou guéris C : sérums des sujets guéris des variants précédents)(12).

  •  CONCLUSION

La pandémie COVID-19 marquera certainement l’histoire de la médecine du 21ème siècle par sa durée, par les taux records des nouveaux cas et des décès enregistrés et aussi, par les impacts socio-économiques et psychologiques engendrés.
Les cas sévères seraient la conséquence directe des dégâts faisant suite à l’état hyper-inflammatoire engendré par le SARS-CoV-2, parmi lesquels les complications thrombo-emboliques occupent les premiers rangs. D’où l’apport des études ayant porté sur l’immunothrombose qui ont permis de bien démontrer les mécanismes moléculaires et cellulaires en cause pour éventuelle intervention thérapeutique en amont. Cela servira, sans aucun doute, pour agir plutôt en face de situations épidémio-cliniques similaires.

  • RÉFÉRENCES BIBLIOGRAPHIQUES

1. Puja Mehta, Daniel F McAuley, Michael Brown, Emilie Sanchez, Rachel S Tattersall, Jessica J Manson. COVID-19 : consider cytokine storm syndromes and immunosuppression. The lancet, Vol 395 March 28, 2020
2. Yueh-Ming Loo & Michael Gale Jr. Fatal immunity and the 1918 virus Nature volume 445, pages 267–268 (2007)
3. Florian Reizine, Mathieu Lesouhaitier, Murielle Gregoire, Kieran Pinceaux, Arnaud Gacouin, Adel Maamar, Benoit Painvin et al. SARSCoV-2-Induced ARDS Associates with MDSC Expansion, Lymphocyte Dysfunction, and Arginine Shortage Journal of Clinical Immunology (2021) 41 : 515–525
4. Mikael Roussel, Juliette Ferrant, Florian Reizine,Jean Marc Tadie, Michel Cogne, Karin Tarte. Comparative immune profiling of acute respiratory distress syndrome patients with or without SARS-CoV-2 infection Cell Reports Medicine vol. 2, 6, 100291, June 15, 2021
5. Héloïse Flament, Matthieu Rouland, Lucie Beaudoin, Amine Toubal, Léo Bertrand, Samuel Lebourgeois et al. Outcome of SARS-CoV-2 infection is ga7646455654254ged to MAIT cell activation and cytotoxicity Nature Immunology volume 22, pages 322–335 (2021)
6. Evangelos Andreakos, Laurent Abel, Donald C. Vinh, Elżbieta Kaja, Beth A. Drolet, Qian Zhang, Cliona O’Farrelly, Giuseppe Novelli, Carlos Rodríguez-Gallego, Filomeen Haerynck, Carolina Prando, Aurora Pujol, COVID Human Genetic Effort, Helen C. Su, Jean-Laurent Casanova & András N. Spaan. Global effort to dissect
the human genetic basis of resistance to SARS-CoV-2 infection Nature Immunology, volume 23, pages159–164 (2022)
7. D. Stephan, M. Cordeanu, C. Mirea, G. Salier, M. Heitz, H. Lambach, et al. Maladie veineuse thromboembolique et COVID-19 Presse Med Form 2021 ; 2 : 33–38
8. Joan Loo, Daniella A Spittle, Michael Newnham. COVID-19, immuno thrombosis and venous thromboembolism : biological mechanisms Thorax 2021 ; 76 : 412–420
9. Joan B Soriano, Srinivas Murthy, John C Marshall, Pryanka Relan, Janet V Diaz, on behalf of the WHO Clinical Case Definition Working Group on Post-COVID-19 Condition : A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis 2022 ; 22 : e102–07
10. Saurabh Mehandru, Miriam Merad. Pathological sequelae of longhaul COVID Nature Immunology, volume 23, February 2022 : 194–202
11. Bhattacharya M, Sharma AR, Dhama K, Agoramoorthy G, Chakraborty C Hybrid immunity against COVID-19 in different countries with a special emphasis on the Indian scenario during the Omicron period International Immunopharmacology, 07 Apr 2022, 108 : 108766.
12. Dhiraj Mannar, James W. Saville, Xing Zhu, Shanti S. Srivastava, Alison M. Berezuk, Katharine S. Tuttle, Ana Citlali MarquezInna, Sekirov Sriram, Subramaniam. SARS-CoV-2 Omicron variant : Antibody evasion and cryo-EM structure of spike protein–ACE2 complex Science, February 2022, 375 : 760–764. 

 



Revue SAI N° 06 : 1er Semestre 2022